Patients sous Bisphosphonates. Quelles précautions à prendre ?

Par Bernard GUILLAUME & Daniel CHAPPARD   |   Mise en ligne : 22 janvier 2008   |   Vus : 19 108
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Les BPs sont prescris depuis de nombreuses années dans le traitement des pathologies osseuses impliquant l’intervention du remodelage osseux.
Agissant principalement sur l’inhibition de l’action des ostéoclastes ils sont utilisés dans le traitement des hypercalcémies (processus métastatiques, cancer) et dans le traitement de l’ostéoporose.
Depuis 2002 des publications font état de complications odontostomatologiques de type ostéonécrose des mâchoires (ONM) survenants notement après un geste chirurgical chez des patients traités par Bisphosphonates (BPs) principalement par voie parentérale.

Ces complications buccales imposent de connaître les différentes thérapeutiques par BPs actuellement prescrites, assurer un bilan préventif et une prise en charge médicale de l’ostéonécrose.

I Introduction  Les Bisphosphonates BPs : Propriétés et Actions  thérapeutiques

L’action principale des BPS vise à diminuer la résorption osseuse pour préserver et augmenter la masse osseuse.

Leur prescription est donc indiquée dans tous les cas de résorption osseuse comme l’ostéoporose, la maladie de Paget et les processus ostéolytiques majeurs rencontrés dans les tumeurs osseuses malignes, dans les processus métastatiques du cancer du sein ou de la prostate et des hémopathies malignes (lymphome, myélome) (5)

Dans le cadre des processus malins il se produit une stimulation de l’ostéoclastogène par les cellules tumorales source d’ostéolyse. Les travées osseuses sont détruites avec création de lacunes osseuses radiologiquement visibles (lacunes à l’emporte pièce).
Images ostéolytiques du bassin
Métastases du crâne
Métastases du tibia et du péroné
Travées osseuses en vert. Envahissement métastasique en rose.
Travées osseuses en vert. Envahissement métastasique en rose.
Dans le cas des dysplasies fibreuses ainsi que dans la maladie de Paget on assiste a une accélération du processus de remodelage osseux freiné par l’action des BPs

L’ostéoporose est un véritable problème de santé publique.
Quelques chiffres :
130000 fractures par an siégeant surtout au poignet et extrémité supérieur du fémur (ESF). L’ostéoporose post ménopausique essentiellement avec 50 000 cas par an chez la femme de plus de 50 ans et avec une prévision de 100000 cas en 2050. On constate de plus en plus de fractures liées à l’ostéoporose masculine et au traitement cortisonique.
Les BPs en limitant de façon importante l’hyper ostéolyse agissent donc en diminuant le risque fracturaire. (10)
Os sain
Os ostéoporotique

II Caractéristiques moléculaires des BPs

Les BPs sont des produits synthétiques analogues au Pyrophosphate constitué d’un axe P-O-P (carbone phosphore) n'ayant pas d’action anti-ostéoclastique. En substituant l'atome d’oxygène par un atome de carbone on crée l’axe P-C-P caractéristique des BPs .Cet atome de Carbone peut être substituée par des radicaux appelés radicaux R1 et R2

  • La présence d’un radical OH (R1) sur l’axe P-C-P augmente l’affinité des BPs pour l’hydroxyapatite.
  • Le radical (R2) donne l’activité anti-ostéoclastique. (groupe Méthyl CH3)
  • Création des premiers BPs : Etidronate (Didronel*) a été le premier utilisé.
  • En rajoutant un atome d’azote N à ce groupe R2 on obtient les Amino-Bisphosphonates.



 

Structure moléculaire des BPs
Structure moléculaire des BPs
Si l’atome d’azote appartient :
          A une amine primaire on obtient Alendronate (Fosamax*) Pamidronate (Arédia*)
          A une Amine secondaire : Incadronate
          A une Amine tertiaire : Ibandronate (Bonviva *)

Ce tableau indique les principaux produits utilisés actuellement

 DCI
Nom
 Voie d’administration
Posologie usuelle
Indications
 
Les BPs de 1ère génération (non azotés)
 Clodronate  Clastoban®  Voie orale
 Voie injectable		  1600 mg / j
2400-3200 mg / j		  Cancérologie
 Etidronate  Didronel®  Voie orale  400 mg / j pendant
14 j / mois		 Ostéoporose
Paget
Hypercalcémie
 
Tiludronate
  
Skelid®
  
Voie orale
  
400mg / j
  
Paget
 
Les Amino-BPs de 2ème et 3ème génération
 Pamidronate  
Arédia®
Ostépam®
 Voie injectable
  15-90mg / mois  
Cancérologie
Paget
 Alendronate
Fosamax®, Fosavance®
Adrovance®
  
Voie orale
 10mg / j
70mg / semaine
  Ostéoporose
 Risédronate  Actonel® Voie orale  5mg / j
35 mg / semaine 		 Ostéoporose 
 
Zolédronate
  
Zométa®
  
Voie injectable
  
4mg / mois
  
Cancérologie
 
Ibandronate
  
Bonviva®
  
Voie orale
  
150mg / mois
  
Ostéoporose



III Mode d'action des BPs

L’action anti ostéoclastique principale des BPs est obtenue par mécanisme d’apoptose de ces ostéoclastes induisant une mort cellulaire par 2 actions : 
         

         1 ère action au niveau moléculaire par synthèse d’analogue non hydrolysable de l’ATP intra cellulaire entraînant un épuisement de l’ostéoclaste
  2 ème action au niveau cellulaire, les BPs interfèrent avec les voies de synthèse du cholestérol et inhibent la fabrication de protéines clé de la matrice plasmique.

La conséquence tissulaire est une réduction du remodelage osseux : la matrice osseuse saturée en hydroxyapatite devient plus rigide et des microcracks apparaissent dans les travées osseuses source de micro fractures au niveau trabéculaire. (4)

IV Complication Odonto stomatologique des BPs : Ostéonécrose des Maxillaires


Depuis les années 2002-2003 sont apparus plusieurs publications faisait état de complications buccales à type de nécrose osseuse de la mâchoire rappelant l’ostéite nécrosante post radiothérapique . (9) (1) (2) (3)
 
La plupart des articles depuis cette date indiquent la survenue de cette complication après un geste chirurgical buccal chez des patients ayant une pathologie osseuse maligne traités par BPs injectables.

On note des facteurs favorisants comme l’age élevé du patient, l’absence d’hygiène buccale, la présence de tori intra buccaux, de traitement associé retentissant aussi sur le remodelage osseux (cortisone, thalidomide), le type même de BPs prescrit notement les AminoBPs ( le Zometa* est responsable de plus de complications que l’Aredia*), la dose et l’ancienneté (en sachant que ces molécules ont une très longue durée de vie et peuvent continuer à agir plusieurs années après l’arrêt du traitement), le mode de prescription par voie orale ou parentérale.
Différentes études relèvent des taux de complications sous traitement par voie orale allant de1 % à 5 %. Ces résultats en l’absence d’étude randomisée ne peuvent être retenus de façon formelle. (13)
 
Plus récemment il a été souligné le cas d’ostéonécrose après la prise pendant plusieurs années de BPs oraux .La survenue de ces complications est préoccupante en terme de prise de décision thérapeutique car de très nombreux patients seront amenés dans l’avenir à être traités pour ostéoporose. Pour cette catégorie de patient se posera alors le problème de la possibilité d’actes chirurgicaux comme la parodontologie et de l’implantologie.

V Caractéristique de l’Ostéonécrose des mâchoires

La définition est l’exposition de l’os du maxillaire ou à la mandibule, après une période de 6 à 8 semaines. L’os dénudé a un aspect blanchâtre et peut s’éliminer par petits séquestres auxquels  peut s’associer douleurs locales, gênes à la déglutition, halitose, inflammation gingivale séro purulente.
Nécrose zone molaire
La localisation prédomine aux zones postérieures et plus particulièrement à la mandibule (66%) qu’au maxillaire (26%). (7) (12)

Le contact de l’os est en règle indolore et ramène des particules d’os avascularisé. Le diagnostic repose, outre l’examen clinique, sur les radiographies rétroalvéolaires, panoramique dentaire et scanner.
Les images sont assez similaires à celle de l’ostéoradionécrose avec des zones de faible densité. L’examen histologique est parfois recommandé.
Zone mandibulaire
Coupe scanner de profil
VI Conduite à tenir

A partir de juillet 2005 l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) a émis des recommandations de prescription des BPs par voie intra veineuse. On peut retenir selon les dernières recommandations de l’AFSSAP une classification des situations cliniques rencontrés en pratique quotidienne. A cette classification on peut également ajouter l’importance de la nature orale ou injectable des BPs.

 1 Patient candidat à un traitement par BPs sans signe OST

1a  Prise de BPs oraux

Elle est indiquée surtout pour les patients ayant une ostéoporose importante avec un risque fracturaire. Actuellement la prescription principale est dans le cadre de l’ostéoporose post ménopausique. Compte tenu du vieillissement de la population, on sera amené à prendre en compte l’ostéoporose masculine.(le Fosamax à l’AMM dans cette indication)

Ces patients seront bien évidement demandeurs de prévention de fractures et de lésions liées à la baisse du capital osseux et de traitements efficaces comme les Bisphosphonates. Actuellement peu de publications font état de nécrose de la mâchoire sous BPs oraux et seulement après traitement depuis plusieurs années.

On ne peut que souhaiter que cette constatation reste limitée. En effet se poserai alors de façon aigue l’opportunité de nombreux traitements odontostomatologiques récemment développés comme les soins préventifs parodontaux, les réhabilitations implanto prothétiques et qui ont permis de supprimer les prothèse amovibles et de garantir la conservation du capital dentaire.

Les principaux BPs a retenir et a rechercher dans l’interrogatoire du patient sont Didronel* Fosamax* Actonel* Bonviva *.

En cas de traitement chirurgicaux parodontaux et implantaires, il est néanmoins nécessaire de demander au patient la nature du BPs qui sera prescrit et la durée de la prescription. On ne peut au vue de l’état actuel des connaissances des complication des BPs oraux récuser de façon systématique toute intervention.
Il faut apprécier l’état clinique buccal et l’importance du traitement odonstostomatologique envisagé et dans tout les cas échanger ces informations avec le médecin prescripteur (un traitement de substitutions est il envisageable ?)
Compte tenu des incidents de ces traitement en odontostomatologie il n’est pas inutile de connaître la nature des différents traitement possible de l’ostéoporose.

3 catégories de traitement sont actuellemnt mis en œuvre :

Les OstéoFormateurs
     Le Tériparatide (1-34 PTH) agit en stimulant la formation osseuse.
Les AntiRésorptifs
     Les Biphosphonates
     Les SERM (modulateurs sélectifs de l’activation des récepteurs) freine l’activité ostéoclastique.
Les Anti Résorptifs et OstéoFormateurs 
     Le ramélate de strontium stimule le remodelage osseux et diminue l’action de résorption osseuse des ostéoclastes

1 b Prise de BPS injectables

La plupart des médicaments prescrits sont : Clastoban*, Arédia*, Ostépam*, Zométa*.
La plupart des indications de prescription de BPs se font pour des pathologies osseuses de type hémopathie, myélome, hypercalcémie métastasique. Ces prescriptions se font en milieu hospitalier.
Dans l’idéal si le délai le permet (2 à 3 mois nécessaire à la cicatrisation osseuse) il importe de prévenir toute complication osseuse infectieuse chez ces patient par une suppression des prothèses traumatisantes, vérification des traitements endodontiques et parodontaux, extraction de dents de sagesse et dent infectée avec granulome ou kyste, chirurgie des défauts osseux (tori).
La pose d’implant sera de préférence écartée afin d’éviter le traitement chirurgical d’une complication future. (8)

 2 Patient déjà traité par BPS sans signe OST

2 a  Patient sous BPs oraux

On doit tenir compte de la durée et l’ancienneté du traitement Il semblerait que les risques apparaissent dans les cas de prise au long court (plusieurs années).
La prévention d’une hygiène bucco dentaire est essentielle avec contrôle radiographique. Les caries doivent être éliminées, les soins endodontiques effectués sous digue.
En ce qui concerne les actes chirurgicaux ils seront réservés aux actes indispensables (abcès, fracture dentaire, infection parodontale) nécessitant un geste. Ceux ci seront effectués sous antibiothérapie pré et post opératoire (Pénicilline à large spectre Clamoxyl*, 2 grammes par jour).

En ce qui concerne la pose d’implant, on ne dispose pas de consensus sur une contre indication a leur utilisation, il s’agit donc avant tout d’apprécier l’avantage du traitement implantaire dans le cas présent et d’informer le patient de l’état actuel de nos connaissances.

2 b Patient sous BPs injectables

La plupart des médicaments prescrits sont : Clastoban*, Arédia*, Ostépam*, Zométa*
Ce cas de figure rejoint les éléments décrits dans le chapitre précédent. Il s’agit de pathologies osseuses lourdes auxquels on associe la maladie de Paget imposant des protocoles thérapeutiques multidisciplinaires.

Les soins buccaux dentaires sont là encore indispensables en raison du risque accru lié aux BPs injectables

Une plus grande rigueur sera portée aux actes chirurgicaux, limités aux actes essentiels avec information du patient de cette complication. Toute extraction se fera sous couverture antibiotique (Pénicilline à large spectre : Clamoxyl* 1 gr par jour matin et soir) 15 jours avant et 6 semaines après de façon identique au protocole du traitement de l’ostéite post radiothérapique. L’acte devra se faire avec un maximum d’asepsie, rinçage buccal préopératoire et post opératoire à la Bétadine buccale, anesthésie sans adrénaline, limitation du fraisage osseux effectué sous irrigation constante, conservation selon le cas des plans périostés.
Certains auteurs préconisent de ne pas extraire la dent mais de la réduire au ras de la gencive après traitement endodontique, en sachant que ces racines résiduelles peuvent avoir un potentiel infectieux compliquant les suites. Ce protocole a néanmoins l’avantage d’éviter un acte chirurgical qui pourra être réaliser secondairement à l’arrêt du traitement des BPs.

La pose d’implant est contre indiquée dans cette situation. La présence d’implant asymptomatique ne justifie pas leur dépose.
 3 Patient avec signe OST¨

Après un délai de 6 à 8 semaines la persistance d’une dénudation osseuse tant au maxillaire supérieur qu’à la mandibule après un geste chirurgical (et très exceptionnellement en dehors de tout geste chirurgical), doit faire porter le diagnostic de nécrose de mâchoire chez un patient traités par BPs. Il faut également souligner la survenue possible de cette complication plusieurs années après l’arrêt de la prise de BPs.

On doit informer le patient de la nature de la complication et de la durée du traitement instauré qui comportera des soins locaux par bains de bouche dilué quotidien avec de la chlorhexidine ou de bétadine buccale ainsi que la prescription d’antibiotiques à large spectre. Ceux ci sont prescris en en continue par certains auteurs, d’autres privilégient le traitement antibiotique en présence d’infection et de douleur. (9) (10) (15) (20)
En pratique dès la constatation de la nécrose, il faut effectuer un prélèvement bactérien avec antibiogramme pour vérifier l’absence de résistance, puis instituer le traitement antibiotique et surveiller très régulièrement l’évolution tant sur la plan clinique que radiographique.
On aura recours a des antibiotiques de la famille des Pénicilline à large spectre (Clamoxyl 2 gr par jour, parfois pendant plusieurs semaines voir en continue), Métronidazole (Flagyl *) et Quinolone (Tavanic*, Ciflox *) pouvant être prescrit selon le cas.

L’apparition de cette complication impose une communication entre praticiens traitant (Stomatologue, chirurgien dentiste, oncologue, médecin traitant)
Si la nécrose est peu étendue après plusieurs mois de traitement (3 à 4 mois) l’os nécrosé sera éliminé et les tissus gingivaux périphériques recouvriront le site.

L’élimination de petits séquestres peut se faire sous irrigation dans des zones ou la visibilité de l’os nécrosé est parfaite, cet os avascularisé est par ailleurs insensible.

Le recouvrement chirurgical par lambeau de demi épaisseur avec conservation du périoste sur des territoires limités peut dans certains cas favoriser la cicatrisation avec l’utilisation d’anesthésiques sans vasoconstricteur et des fils de suture résorbables.

Ces dégradations du tissu osseux peuvent entraîner une mise à nu d’implants, source d’infection locale. Leurs déposes là encore, se feront en milieu hospitalier.
Des nécroses plus étendues et plus profondes imposent un bilan radiographique (scanner) et une prise en charge en milieu hospitalier maxillo-facial .Des protocoles de traitement par oxygénothérapie hyperbare sont proposés en cas de nécrose étendue profonde et résistante. (10).
Il a été également institué des biostimulations par laser Nd : YAG apportant certaines améliorations sur la diminution des douleurs et la réduction des ulcérations.

Des cas de fractures ont été mentionnés et l’étendue de la nécrose peut parfois justifier de résections osseuses larges.
 
Compte tenu de l’évolution de la pathologie osseuse initiale et après accord des équipes traitantes le traitement par BPs peut être suspendu quelque temps en sachant malgré tout que ces molécules ont une durée de demi vie très longue.
VII CONCLUSION

La survenue de nécroses des mâchoires, complications odontostomatoloqiques liées à la prise de BPs, rapportées dès 2002, fait l’objet désormais de nombreuses publications. Outre le caractère gravissime de certaines de ces lésions, ces complications risquent à l’avenir de poser un problème de santé publique au niveau de la pertinence de traitements odontostomatologiques (parodontologie et implantologie) jusqu'à présents prometteurs en terme d’amélioration fonctionnel et esthétique.

Le vieillissement de la population, l’accroissement du nombre de cancers rendent indispensables la mise en œuvre de traitements efficaces. Il serait néanmoins souhaitable qu’une information large tant au niveau des professionnels de santé que des patients soit donnée sur les complications même rare de ces traitements.

Pour l’odontstomatologiste il importe de connaître l’action de ces molécules, d’assurer une information éclairée et mesurée à leur patient et une prise en charge clinique en rapport avec le niveau de la complication.
La mise en place de consensus entre les différents acteurs de ces thérapeutiques permettra de dégager des lignes de conduites thérapeutiques bénéfiques à tous.

QUESTION : Vrai /Faux

     1) Les BPs sont le seul traitement de l’ostéoporose post ménopausique. Réponse : FAUX
     2) L’image radiographique d’une OST de la mandibule est différente de celle de l’ostéite post radiothérapique de la mandibule : Réponse : FAUX
     3) Le diagnostic d’une OST est posé après six semaines d’exposition de l’os de la mâchoire. Réponse : VRAI
     4) La pose d’implant est contre indiquée en cas de traitement par BPs par voie parentérale. Réponse : VRAI

Bibliographie
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